A PRESENÇA DE ERITROBLASTOS NO SANGUE PERIFÉRICO COMO BIOMARCADOR DE MORTALIDADE EM PACIENTES COM SEPSE – REVISÃO

Resumo

Em condições normais, um indivíduo adulto produz em torno de 200 bilhões de hemácias por dia, substituindo número equivalente de células destruídas diariamente, para manter estável a quantidade total de hemácias do organismo. A proporção de hemácias produzidas e destruídas diariamente corresponde acerca de 0,83% do total, e em condições normais, esta produção ocorre exclusivamente na medula óssea (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2005).

Após o período embrionário e fetal, aeritropoesepode ocorrer fora da medula óssea em duas circunstâncias: resposta a um estímulo proliferativo intenso ou como parte de um quadro de proliferação neoplásica do tecido mielóide (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2005).

Entretanto, em condições não fisiológicas, pode serdetectada a presença deeritroblastos (NRBC - Nucleated Red Blood Cells)no sangue periférico, que remeteàum prognóstico pobre, como nos processos hemolíticos e pós-hemorragiasagudas,caracterizandoum aspecto reacional. No entanto, a presença destas células em indivíduos que não apresentam doenças hemolíticas e não sofreram hemorragias, o que justificaria e presença doeritroblasto, pode ser considerado um  péssimo prognóstico. De acordo com o estudo realizado porDesai et al(2012), a presença deeritroblastosno sangue periférico foiconsideradoumbiomarcadorprecoce de mortalidade em indivíduos comsepsecirúrgica, quando comparado a indivíduos que não os apresentavam no sangue.

Segundo “SocietyofCriticalCareMedicine” e o “AmericanCollegeofChestPhysicians”, aSepseé uma Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS) acompanhada de um foco infeccioso.Asepsetem ganhado importância epidemiológica a cada ano por conta dos seus altos índices como causa de mortalidade em pacientes internados em Unidades de Terapia Intensiva (UTI) nas últimas décadas.

As aplicações clínicas dosbiomarcadoressão baseadas nos processos reacionais e regenerativos do sistema imune, sendo possível detectar de maneira precoce mudanças que possam ocorrer de sinais fisiológicos e a sua utilização no diagnóstico e monitoramento de processos infecciosos, como nos casos desepse.

Assim, este trabalho tem como objetivo avaliar, através de uma revisão da literatura, a presença deeritroblastosno sangue periféricocomo biomarcadorprecoce de mortalidadeem pacientes comsepse e descrever os principaisbiomarcadoresdesepse.

A metodologia utilizada para esta revisão ocorreu por meio de busca eletrônica nas bases de dados Pubmed, Scielo e Google Acadêmico, nas quais foram selecionados para serem utilizados neste estudo, artigos nacionais e internacionais, baseando-se no uso de palavras-chave como: eritroblastos, NRBC, sepse, inflamação, biomarcador e mortalidade.

De acordo com Desai et al (2012), ao realizar um estudo retrospectivo, com 275 pacientes com sepse cirúrgica, observou a presença de NRBC positivo em 48 pacientes (17,5%). Ao comparar com aqueles NRBC negativo, notou-se taxa de mortalidade tanto na unidade de terapia intensiva (UTI), (27% vs 12%, p = 0,007), quanto naqueles que estavam no período de internação (35,4% vs 15%, p = 0,001). Desta forma, espera-se encontrar através de uma revisão da literatura dados semelhantes.

Além dos eritroblastos, outros testes feitos parabiomarcadoresestudam as características fenotípicas em células sanguíneas, do tecido endotelial e séricas, visando através destes a detecção e acompanhamento precoce, além da sequência de eventos celularesgerados em uma resposta imune e lesão tecidual, como ocorre nos casos de SIRS (Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica) esepse. As aplicações clínicas dosbiomarcadoressão baseadas nos processos reacionais e regenerativos do sistema imune, sendo possível detectar de maneira precoce mudanças que possam ocorrer de sinais fisiológicos e a sua utilização no diagnóstico e monitoramento de processos infecciosos, como nos casos desepse.

O sangue periféricode adultos, em condições fisiológicas normais, é livre deeritroblastos. Entretanto, como dito anteriormente, oseritroblastosforam detectados principalmente no sangue periférico de pacientes que sofrem de doenças graves, o que levaàum prognóstico extremamente pobre. A fisiopatologia em relação ao aparecimento deeritroblastosno sangue periférico de pacientes com alta taxa de mortalidadeintra-hospitalarainda precisa ser esclarecido (STACHON etal, 2002).

A presença deeritroblastosno sangue periféricoem pacientes comsepseéconsiderado umbiomarcadorpodendo ser observado através de uma extensão sanguínea, apesar do seu mecanismo não estar ainda muito claro. Um estudo feito porStachonA.etal(2005), revelou que a detecção deeritroblastosno sangue periférico está associado a um aumento daeritropoetina(P<0.01)e da concentração dasInterleucinas3, 6 e 12p70 quando comparados entre pacientes com eritroblastos positivo e negativo.

Neste mesmo, foi realizada uma análiseunivariadaque mostrou um aumento significativo na concentração daeritropoetina, IL-3, IL-6 e IL-12p70 em pacientes comeritroblastospositivos quando comparados aos pacientes comeritroblastosnegativos.

Aeritropoetinae asinterleucinas3, 6, 12p70 podem ser membros de uma rede funcional, na qual cada um influencia a concentração dos outros. Porém, não seria possível elucidar esse papel por uma análiseunivariada, sendo assim,Stachonetal(2005) realizou também uma análise multivariada de regressão logística que contornaesta interdependência. Desta forma, nesta análise foi revelada uma significante associação entre o aparecimento deeritroblastosno sangue e a idade,eritropoetina, IL-3,IL-6, respectivamente. Entretanto, em contraste as razões de chances de gênero e IL-12p70não tiveram resultados significativos.

SegundoStachonetal(2005), a produção deeritropoetinaocorre quase completamente no rim, estimulado pela tensão de oxigênio que ali ocorre. Desta forma, em conjunto, com essesresultados sobreeritropoetinae outrascitocinas,eritroblastosno sangue pode serconsideradocomoum parâmetro que resumehipóxia(eritropoietina) e lesões inflamatórias(IL-3 e IL-6) como suposto em outro estudo realizado pelo mesmo autor no ano de 2003. Esta pode ser a razão pela qual o aparecimentodeeritroblastosno sangue periférico é um forte marcador de mortalidadeintra-hospitalar. Além disso,tendo em consideração os parâmetros como idade, sexo,eritropoietina, IL-3, IL-6 e IL-12p70oseritroblastos teve uma relação significativa de probabilidade de 15,2. Porém, para a identificação de pacientes dealto risco, a contagemdeeritroblastosnão pode ser substituída pela medição das concentraçõesdeeritropoetina, IL-3, IL-6 ou IL-12p70.

A hipótese de que o aumento deeritroblastosno sangue periférico está relacionado com uma má função da medula óssea não é confirmada pelo estudo realizado porStachonet al(2005), pois o aumento deeritroblastosfoi comparado com o aumento dereticulócitoso qual não houve diferença de concentração entre pacientes falecidos e sobreviventes comeritroblastospositivo no sangue, sendo assim o aumento dereticulócitosé induzido pelo aumento da concentração deeritropoetinae IL-3 em pacienteseritroblastospositivos.

Desta forma, o estudo realizado porStachonetal(2005) revelou que o aumento deeritroblastosno sangue periférico está relacionado com o aumento da concentração daeritropoetinae das IL-3 e IL-6. Sendo assim, a detecção deeritroblastosé um marcador dealto risco de mortalidadede pacientes em situações dehipóxiae lesões inflamatórias.

Entretanto, ainda é completamente desconhecido o mecanismo fisiopatológico que provoca o aparecimento de eritroblastos no sangue periférico de pacientes com sepse. São necessárias mais pesquisas para elucidar melhor esse mecanismo da eritroblastose na sepse e nos processos inflamatórios. Sabe-se que além da eritroblastose, outros marcadores que agregam valores ao prognóstico da sepse e  auxiliam nas condutas médicas, também são apresentados neste trabalho, sendo eles marcadores de superfície celular, receptores solúveis, citocinas, marcadores de fase aguda, mediadores da coagulação, procalcitonina, marcadores do ciclo celular e detecção de novos genes através da técnica de PCR em tempo real da biologia molecular.